2026 年 4 月 29 日，基因體學界迎來了一項令人震驚與惋惜的消息：人類基因體定序的關鍵推動者克萊格．凡特（Craig Venter）博士與世長辭，享年 79 歲。他的逝世意味著人類基因定序一個輝煌時代劃下了句點。回顧當年，若沒有他強勢且極具野心的參與，人類基因體草圖的完成恐怕還會推遲好幾年。儘管他的一生充滿爭議，但他無疑是一位眼光獨到的頂尖科學家與企業家，其深遠的學術貢獻更為當代精準醫療奠定了厚實的基礎。
基因線上多年來見證全球基因領域的發展。為表達對這位科學巨擘的深切悼念與崇高敬意，特別邀請台北醫學大學藥學院張偉嶠院長/台灣藥物基因體學會理事長，由他來撰寫此文，引領讀者回顧 Craig Venter 傳奇的一生及其對全球生醫發展的革命性影響。
人類基因體定序計畫的起源：人類嘗試閱讀完整的生命藍圖
話說四十年前，科學家們開始思考原子彈的輻射破壞人類 DNA，造成基因突變與疾病，但是如果不知道正常的人類基因體序列，就無法判斷原子彈的輻射到底如何改變基因，如何導致可怕的疾病發生，這就是美國能源部思考人類基因體計畫的起點。
1990 年，人類基因體定序計畫（Human Genome Project，HGP）正式啟動。除了美國能源部之外，另一個重要推手就是美國國家衛生研究院 （National Institutes of Health，NIH），當時預計投入 30 億美金（約新台幣 1000 億元），以 15 年的時間完成人類 30 億鹼基的定序。這是一個「跨國的超級大型科學研究計畫」，集結美國、英國、法國、德國、日本與中國等六個國家參與，英國劍橋的 Sanger Institute 扮演定序產能的世界工廠。這是人類生物醫學領域前所未有的大工程，又可媲美歷史上的曼哈頓計畫（Manhattan Project）及阿波羅登月計畫（Apollo Program）。
人類基因體定序計畫的首任主持人為 James Watson。他因發現 DNA 雙股螺旋結構而獲得諾貝爾獎。由於他反對人類基因序列用來申請專利的立場，於 1992 年辭去主持人。1992 年由 Francis Collins 領導 HGP，一直到最後完成人類基因草圖。HGP 的採取穩健保守且高精準度的定序方式（clone-by-clone），以國際合作接力，各國承接不同染色體區域的定序任務，舉例來說，日本負責第 21 號染色體，這是最早被完整定序的人類染色體之一，由日本理化學研究所（RIKEN）完成。中國負責第 3 號染色體短臂的部分區域，約占人類基因體 1% 的定序工作，由北京基因體中心完成，這也是華大基因（BGI）的前身；英國定序了第 1 號染色體，這是最大的一條染色體，以及第 6 號、9 號、10 號、13 號、20 號、22 號等關鍵區段，主要由位於劍橋的 Sanger Institute 完成。
Craig Venter 的私人公司 Celera Genomics 與多國聯軍（HGP）的激烈競賽
HGP 的定序方式緩慢，因為 clone-by-clone 的做法必須先將基因體切成「大段 DNA」，每一段放進載體後，定位染色體的相對位置，再把每個 clone 切成小段來進行 Sanger 定序，經過反覆確認序列的重疊區域，最後再將每段序列拼接回去。Craig Venter 並不認同這樣的作法，他於 1998 年成立 Celera Genomics，高調宣布與 Francis Collins 領導的多國聯軍（HGP）公開競爭。他之所以高調，因為當時手上擁有超過 300 台 ABI 3700 自動化 DNA 定序儀，還有康柏電腦（Compaq）的運算資源，這是當年最豪華的基因定序設備，他也因此誇下海口，Celera Genomics 公司大概 2 到 3 年內就可以完成人類基因體定序。
因為擁有康柏電腦（Compaq）的運算資源，Craig Venter 採用更大膽的全基因散彈槍定序技術（whole genome shotgun sequencing），將人類基因序列打成小片段，先取得大量定序結果（reads），之後再將 reads 組成 Contigs 序列，仰賴高通量的定序產能與生物資訊計算，他的團隊可以快速組裝人類基因序列。事實證明，全基因散彈槍定序技術確實可行。舉例來說，當時 Craig Venter 曾經對媒體宣布，只要幾個月的時間就可以完成果蠅的定序，當時幾乎沒人相信，畢竟果蠅也有 1.2 億鹼基。不過 Celera Genomics 真的做到了，當他們將果蠅的序列發表在《科學》期刊 （Science） “The genome sequence of Drosophila melanogaster”，引起 HGP 團隊的震驚，甚至是不滿。主要有兩個原因，第一，全基因散彈槍定序技術雖然快速，但是拼接容易出錯，這是一本錯誤百出的百科全書，以 clone-by-clone 的做法才是正途。第二，HGP 團隊擔心將被邊緣化，擔心被國會批評經費使用不當與研究效率低下。因為果蠅定序的成功意味著 Celera Genomics 公司比多國聯軍更有效率，也意味著 Celera Genomics 即將在很短的時間就會完成人類基因體的解碼。
政治與學術的博弈，人類科學史上共同的成就
Celera Genomics 公司的這篇果蠅論文讓 HGP 團隊備感壓力，雙方的競爭也進入白熱化，彼此都輸不起這場戰役，尤其是多國聯軍，頂著國家的榮譽，絕不能將人類基因體解碼的歷史地位拱手讓給一家私人公司。在這場競賽的過程中，為了防止 Celera Genomics 壟斷基因數據，HGP 每 24 小時就公開一次最新的基因定序結果。激烈的速度戰之下，雙方大幅提高定序的效率。
如果客觀地評估雙方的軍備，Celera Genomics 公司的 300 台定序儀、加上康柏的超級電腦，還有 Craig Venter 的全基因散彈槍定序技術，即便 HGP 已經先跑了近 8 年，已耗費數十億美金，投入上千位博士後研究員、技術員的辛勞，HGP 仍然沒有勝算。各國政府開始擔心，如果 HGP 輸掉了這場競賽，如果 Celera Genomics 搶先公布人類基因體草圖，這代表政府主導科學研究的政策是非常失敗，這恐將於影響國會的信任，影響未來國際科學合作的經費。最後在政治力的介入下，特別的一幕發生了，2000 年由美國總統克林頓（Bill Clinton）帶領 Francis Collins、Craig Venter 於白宮召開記者會，多國聯軍 HGP 與 Celera Genomics 公司共同宣布完成人類基因體草圖，成果分別發表在《自然》（Nature）與《科學》（Science）期刊，這場競賽沒有誰輸誰贏，這是人類科學史上共同的成就！
雖是如此，大家都明白 Craig Venter 打了一場大勝仗，Celera Genomics 公司的速度優勢迫使 HGP 團隊全面加速並採用全基因散彈槍定序技術。不過也別忘了，因為 HGP 每 24 小時公開數據一次，Celera Genomics 高度仰賴計算來拼接基因序列，他們也占了 HGP 公開資料的便宜，以這些序列作為拼接組裝基因的參考模板，這當然也會加速 Celera Genomics 的成果。在政治與學術的協調與博弈之下，這場白宮記者會確保了雙方的歷史地位。
Craig Venter 傳奇的人生際遇
事實上，Craig Venter 的介入並非偶然。Venter 的一生兼具傳奇性與爭議性，他思路清晰、眼光獨到、性格強勢且堅持己見，正因如此，他在這場基因體競賽中，走了一條與學界主流完全不同的道路，反而推動了關鍵突破。Craig Venter 既受到學術人的批評，也受到學術人的高度尊崇，一半是西裝禮服，一半是實驗袍的個人獨照，既是企業家也是科學家，形成極具張力的科學形象。年輕的他不喜歡念書，只想著游泳衝浪，後來加入越戰擔任醫務兵，戰爭的殘忍讓他意識到生命的短暫與脆弱。Craig Venter 曾在一次潛水入深海時，被一群鯊魚團團圍住，他幾乎覺得生命即將畫下句點，或許鯊魚知道眼前的這個人將會改變人類的命運，鯊魚沒有攻擊他就離開了。
越戰退伍後，Venter 進入美國加州大學聖地牙哥分校就讀，後進入美國國家衛生研究院工作，他認為主流的基因定序方式太保守，於是開始利用短序列（Expressed Sequence Tags，EST）來標記基因，這種方式可以大幅加速基因的發現，但這項研究工作並沒有受到美國國家衛生研究院的支持。利用 EST 技術，Craig Venter 在人類腦組織中發現大量基因，並開始申請專利保護，這舉動觸怒了學術界，包含 James Watson 在內學術大老的強烈不滿與批評。他們認為基因是人類的共同財產，怎麼能夠進行專利保護？怎麼可以私人壟斷？不過 Venter認為商業才可以帶來競爭與永續，商業才可以加速科學的發展。於是他離開美國國家衛生研究院，成立 TIGR （The Institute for Genomic Research）來進行Expressed Sequence Tags 商業化及開發基因定序技術。1998 年，Craig Venter 創立 Celera Genomics，向多國政府主導的 HGP 發起挑戰，僅用兩年的時間，他的定序成果就震撼了世界。
Craig Venter 年輕時就熱愛海洋與冒險，尤其喜歡衝浪，他將興趣與事業結合，擁有一艘名為 Sorcerer II 的帆船，在後基因體定序時，他代投入海洋微生物基因研究。2013 年，他創立人類長壽公司（Human Longevity Inc.），透過人工智慧與機器學習來分析人類基因體數據，希望尋找延緩老化的藥物，達到健康長壽的目的。Craig Venter 不僅想要「閱讀生命」的密碼，更希望調控密碼來延緩衰老，來「延長生命」。他也是人工合成基因體領域的先驅，利用人工基因體植入細胞產生具複製能力的生命，將「創造生命」變得可能。
人類基因體定序計畫的深遠影響
人類基因體定序計畫的成就足以媲美美曼哈頓計畫及阿波羅登月計畫，這項成果對於人類生物醫學的影響無遠弗屆，舉例來說，執行人類基因體定序計畫的過程中，各國紛紛開始建立基因數據庫，例如歐洲 European Molecular Biology Laboratory 開始建立核酸序列資料庫、美國開始建立 GenBank、日本建立 DNA Data Bank of Japan（DDBJ）、2000 年的 UCSC Genome Browser。還有 2003 年 ENCODE（Encyclopedia of DNA Elements）計畫，希望將人類基因體計畫的基因功能破解出來。
人類基因體計畫的成果帶來學術界另一個啟發，那就是超大型科學工程是可以透過國際合作來共同完成的，所以在人類基因體草圖公布後，隨即又開啟了幾項大型基因研究計畫，如：HapMap 計畫（2002-2005），探討人類族群之間些微的DNA變異如何影響疾病發生？各族群的基因變異分布狀況又是如何？這項研究工作分析了數百萬個單核苷酸多型（SNP），定義了 tag SNP 的概念及建構連鎖不平衡（linkage disequilibrium）區塊。HapMap 計畫的成果為後來全基因體關聯研究（GWAS）技術的基礎，以 tag SNP 代表許多 SNP，以基因晶片上的 SNP 位點來代表整段基因序列，來解釋疾病的易感性，這大幅降低研究的成本與時間。日本中村祐輔教授領導的理化研究所團隊在 HapMap 計畫表現亮眼，獨力完成 25% 的工作量，不久後開發出全基因體關聯研究（GWAS）技術。
接著，人類基因體進入癌症時代，美國主導國家型計劃 The Cancer Genome Atlas （TCGA，2006-2014）登場，包含上萬檢體，涵蓋三十餘種癌症，建立癌症分子圖譜、找出驅動突變（driver mutation）與異常的癌化路徑，這也是腫瘤精準醫療的基礎工程，開啟以基因定序開發標靶藥物（EGFR inhibitors、BRAF inhibitors、PARP inhibitors）的新方向。2003 年，日本政府啟動 30 萬人收案的日本生物銀行計畫（Biobank Japan），2006 年英國政府推出英國生物銀行計畫（UK Biobank）的大型基因體研究計畫，收集 50 萬名志願者的生活型態與基因資料，並長期追蹤其健康狀況，這些計畫在全球掀起 Biobank 建置與精準醫療的浪潮。
人類基因體定序計畫的成功同步帶動了基因定序儀的快速演進，試想一下 Celera Genomics 當年的 300 台 ABI 3700，那是多麼豪華的裝備！談到基因定序技術的起點，不得不提華裔科學家吳瑞教授，他是中央研究院院士。早在 1970 年代，他就提出利用 primer 加上 DNA polymerase 來讀取 DNA 序列的想法，並應用於分子生物學研究。1977年，Frederick Sanger 教授開發桑格定序法，他曾經兩度獲得諾貝爾獎，一位基因體領域的傳奇人物，他的革命性技術將基因定序帶入工業化的自動產能。1986 年，ABI 推出第一代自動化定序儀，以毛細管電泳搭配上螢光雷射偵測為基礎，ABI Prism 3700 的問世幾乎支撐起所有人類基因體定序計畫的所有定序工作。到了人類基因體定序計畫的後期，次世代定序技術（NGS）逐漸嶄露優勢，定序速度更快，定序的通量也更大，且價格更便宜，例如羅氏的 454 定序儀、Illumina 平台、ABI 的 SOLiD 系統，以及後續的 Ion Torrent 技術。尤其是 Illumina 的定序儀，幾乎成為基因定序的主流設備，為各國生物銀行（Biobank）廣泛使用。2010 年後，長讀長的基因定序技術興起，Pacific Biosciences 及 Oxford Nanopore 開始成為第三代定序的主要武器。
致敬：英雄與梟雄之間
從人類基因體定序計畫的激烈競爭，到人類終於得以閱讀生命的藍圖，並進一步開啟後基因體時代的精準醫療浪潮。我始終相信 Craig Venter 與 Francis Collins 應該會共同獲得諾貝爾獎的榮耀。然而，隨著 Craig Venter 的辭世，這樣的想法也已成為無法實現的遺憾。Craig Venter 的生命故事充滿傳奇，他不畏權威，勇於做真正的自己，他既挑戰體制也改寫規則。當我們今天談論著次世代定序、生物銀行、精準醫療，其實都建立在人類基因體定序計畫所奠定的基礎上，而 Craig Venter 正是推動這場變革的挑戰者與加速者。向這位英雄、梟雄，致上敬意。
撰稿人：
張偉嶠 特聘教授
臺北醫學大學藥學院 院長
台灣藥物基因體學會 理事長
