2026 唐獎生技醫藥獎：化人體免疫為抗癌利器，大師擘畫細胞治療未來藍圖

第七屆唐獎得獎人演講於 9 月 19 日在台北生技園區盛大登場。每場均有逾 300 位聽眾參與，全球民眾也透過網路直播同步觀看六位得主分享畢生研究與實踐的重要成果。從科學與政策攜手促成臭氧層逐步修復、網路時代民主制度面臨的挑戰，到將人體免疫細胞化為對抗疾病的「活藥物」，以及放寬視野重新觀看歷史，四場演講橫跨永續發展、法治、生技醫藥與漢學領域，六位得主以不同專業回應當代挑戰，充分體現知識如何從研究走向實踐，為人類社會開啟新的可能。

生技醫藥獎專場於當天下午舉行，三位獲獎的細胞治療先驅——美國國家癌症研究所（NCI）外科主任史蒂文．羅森伯格（Steven A. Rosenberg）、哥倫比亞大學 Herbert and Florence Irving 內科教授米歇爾．薩德蘭（Michel Sadelain）、以及美國賓州大學細胞免疫治療中心主任卡爾．瓊（Carl H. June）分別帶來精彩絕倫的演說。他們不僅回顧了自身的研究歷程，更剖析了細胞免疫療法的未來應用如何延伸至實體腫瘤，甚至跨越癌症領域，為自體免疫疾病帶來全新解方。

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解碼腫瘤新生抗原，TIL 療法直擊實體腫瘤

羅森伯格教授的線上演講以「淋巴細胞作為治療癌症的『活體藥物』」為題，回顧了過繼細胞轉移（Adoptive cell transfer，ACT）療法的發展歷程。他指出，將細胞作為藥物的最大優勢，在於能在體外大量擴增對腫瘤具高親和力的細胞；同時，透過在細胞回輸前對病患實施淋巴球清除等前置處理，可有效重塑其體內微環境，進而提升回輸細胞的存活率、擴增能力與抗腫瘤療效。

羅森伯格教授在美國 NCI 任職已逾半世紀（1974 年至今），而其團隊針對細胞活藥物的研究可追溯至 1980 年代初。當時他們嘗試利用高劑量介白素-2（IL-2）治療轉移性黑色素瘤與腎細胞癌，首度發現引發腫瘤消退的關鍵正是「腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）」。他們隨後成功從黑色素瘤患者身上分離出 TIL，經體外培養擴增後再輸回患者體內。該試驗是人類史上首次應用自體活細胞治療實體腫瘤，結果顯示有 56% 的患者出現客觀的腫瘤消退，其中 25% 達到持久的完全消退，當中部分病患甚至能維持無癌狀態超過 15 年。這項成就為後續關於 TIL 的研究奠定基礎，最終促成 2024 年美國 FDA 核准首款 TIL 療法上市¹。

即便如此，面對占全球癌症死亡人數約 9 成的實體上皮細胞癌（Epithelial Cancers，例如肺癌、乳癌、卵巢癌及胃腸道癌症等），羅森伯格直言現行的免疫療法仍面臨重大科學瓶頸。其中一道難題就是實體腫瘤極度缺乏「腫瘤獨有」的特異性抗原；一旦 CAR-T 或其他細胞療法誤將腫瘤與正常組織共有的表面抗原視為標靶，經基因改造的強效淋巴細胞恐會攻擊正常器官，進而引發足以致命的「在靶／脫腫瘤毒性」（On-target/off-tumor toxicity）。

為了突破困局，羅森伯格團隊將目光轉向由癌症基因突變所產生的「腫瘤新生抗原（Neoantigens）」。團隊透過全外顯子與轉錄體定序找出癌細胞的所有突變，將其製成微小基因（Minigenes）或胜肽，並與患者的 TIL 共同培養，進而準確篩選出能毒殺腫瘤的 T 細胞。研究中一項震驚學界的發現是：幾乎每位病患的新抗原都是「獨一無二」的，只有極少數患者會共享相同的突變。這意味著要將細胞療法的應用延伸至實體腫瘤，向個人化精準醫療邁進已是大勢所趨。對此，美國 NCI 外科部門目前正積極推動三大 ACT 策略來對抗實體腫瘤：

1. 篩選天然存在的 TIL：選出能精準辨識腫瘤新生抗原的專屬 TIL，搭配免疫檢查點抑制劑（如 Pembrolizumab）作聯合治療。此策略在化療無效的消化道癌症中已達到約 25% 的客觀緩解率。羅森伯格更分享了一個代表性案例：一名患有轉移性膽管癌的 45 歲女性，在接受專屬 TIL 治療後肺部轉移病灶完全消失，至今已無癌存活超過 10 年。
2. 客製化 TCR 基因轉殖：針對每位癌症病患因人而異的突變，將能辨識該突變的 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）基因植入患者的周邊血淋巴細胞（PBL）中，打造個人化的抗腫瘤細胞大軍。
3. 針對共享突變建立 TCR 庫：針對少數常見的癌症驅動基因突變（如近 70% 胰臟癌帶有的 KRAS 突變，或在多種癌症中常見的 p53 突變）建立現成的 TCR 基因庫，從而更快速地治療帶有相同突變的不同病患。

展望未來，羅森伯格團隊正致力於透過「體外致敏（In vitro sensitization，IVS）」技術找出更多具反應性的細胞，並引入膜結合型 IL-12（mbIL-12）以增強 TIL 在病人體內的活性。再者，透過單細胞轉錄體學的分析，他們已找出特定的表面標記（如 CD103+ / CD31-），未來研究人員有望不需採用複雜且耗時的基因定序，直接利用流式細胞儀就能分選出能靶向腫瘤新生抗原的 CD8 T 細胞，為實體腫瘤細胞療法普及化開創全新契機。

精雕 CAR 核心架構，新世代「1XX」與「HIT」受體突破極限

薩德蘭教授的講題為「CD19 CAR-T 細胞：免疫療法『活藥物』」，不僅帶領聽眾回顧嵌合抗原受體（Chimeric antigen receptor，CAR）長達 35 年的演進史，也生動地詮釋了科學家如何「教導」T 細胞去執行摧毀癌細胞的任務，並提到 CAR-T 細胞療法的未來走向。

回首 CAR-T 發展初期，第一代 CAR 受體僅具備單一的 CD3ζ 傳導訊號，導致 T 細胞雖然能毒殺腫瘤細胞，卻缺乏續航力，在攻擊後便會迅速凋亡、無法在體內繁殖。直到 2002 年，薩德蘭團隊迎來了歷史性的轉捩點，他們開創性地將 CD28 共刺激結構域（Co-stimulatory domain）整合至 CAR 受體中，奠定了現今所有 FDA 核准 CAR-T 細胞療法的核心架構。相較於第一代，第二代 CAR-T 細胞因獲得了雙重訊號支持，不僅具備自主增殖能力，抗腫瘤活性也更持久。與此同時，他們確立了 CD19 作為 B 細胞血液惡性腫瘤的重要導航靶點，為後續 CAR-T 療法的研究與臨床應用打好根基²。

2013 年，薩德蘭團隊以及賓州大學 Carl June 團隊相繼發表突破性研究，證實 CAR-T 療法能有效治療過去無藥可醫、骨髓移植失敗的難治型白血病患者，完全緩解率高達 80%–90%。這項重大發現促成癌症免疫療法獲國際頂尖期刊《科學》（Science）評選為該年度的十大科學突破之首（Breakthrough of the Year），正式開啟細胞治療新紀元。時至今日，全球已有 7 款 CAR-T 療法獲 FDA 核准上市。更叫人振奮的是，其應用正跨越腫瘤學範疇，在全身性紅斑性狼瘡（SLE）、多發性硬化症（MS）等多種自體免疫與神經系統疾病中展現出「重置免疫系統」的驚人潛力。

然而，面對實體腫瘤，傳統 CAR-T 仍面臨難以滲透腫瘤、免疫抑制微環境，以及缺乏專一性表面抗原（易引發在靶／脫腫瘤毒性）等嚴峻挑戰。為此，薩德蘭教授在演講中介紹了四項突破極限的新世代受體工程設計：

1. 1XX CAR（微調活化訊號）：傳統 CD28 CAR 訊號過強，容易導致 T 細胞過度活化而耗竭。團隊經由基因突變技術調控受體底部的 ITAM 結構域，保留第一個結構域並使第二、三個結構域失活（即 1XX），成功在 T 細胞的活化與耗竭之間取得平衡。近期多中心臨床試驗結果顯示，1XX CAR 既能維持 75% 的完全緩解率，受試者也絕少出現細胞激素釋放症候群（CRS），更實現零嚴重神經毒性（ICANS），整體安全性表現極佳，未來有望推動 CAR-T 療法成為門診治療項目，節省醫療資源。
2. TRAC-CAR（精準基因編輯）：薩德蘭團隊利用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術，將 CAR 基因精準插入 T 細胞基因體內的「T 細胞受體 α 恆定區（T-cell receptor alpha constant，TRAC）」，由 T 細胞內源性啟動子調控 CAR 的表現。這種動態調節能避免訊號過載，有助提升 T 細胞在人體內的效能與持久性。
3. HIT 受體（挑戰極低抗原密度）：傳統 CAR 需要腫瘤表面具備 1,000 至 2,000 個抗原分子才能啟動攻擊；而薩德蘭團隊開發的「HLA 獨立 T 細胞受體（HLA-independent T cell receptors，HIT）」³，直接將單鏈抗體（scFv）整合進 TCR 複合體中，使其具有極高敏感度，甚至能狙擊表面僅有 100 至 200 個抗原分子的腫瘤細胞，開啟了標靶低密度抗原實體癌的新契機。
4. 1A CAR（重編程代謝力）：靈感來自 T 細胞發育早期的 pre-TCR 結構，研究人員設計出 1A CAR。這種新型受體能顯著增加 YBX1 蛋白質磷酸化，進而促進全域 mRNA 轉譯，大幅增強 CAR-T 細胞的蛋白質合成與增殖力，在實體腫瘤模型中展現了強大的根除效果。

至於靶點選擇方面，薩德蘭主張跳脫單一腫瘤抗原的思維，轉向鎖定腫瘤發展過程中共有的「細胞狀態（Cell States）」。以 uPAR 受體為例⁴，該分子廣泛存在於經歷衰老或上皮間質轉化（EMT）⁵的實體腫瘤微環境之中，有望成為未來 CAR-T 療法的新靶點。從早期研發的 CD19 CAR 原型，到如今持續革新的新世代受體設計，薩德蘭與其團隊正積極推動基因工程 T 細胞的突破，為實體癌症治療開創新局。

跨越「絕望之谷」，挺進體內編程與自體免疫新紀元

壓軸登場的卡爾．瓊教授以「CAR-T 細胞的旅程：從 HIV 到癌症，再到自體免疫疾病」為主題，帶領聽眾回顧這段歷經波折卻充滿奇蹟的研發歷程。賓州大學對 CAR-T 的探索始於 1990 年代末期，最初目標並非癌症，而是為了對抗愛滋病毒（HIV）。瓊教授指出，儘管第一代 CD4ζ CAR 最終未能治癒 HIV，卻留下了長達 10 年的追蹤數據，不僅驗證了基因修飾 T 細胞的安全性，且這些細胞在患者體內存活超過 17 年，首度向世人證明了 T 細胞作為「活藥物」的持久性。

在轉向癌症領域的初期，第一代 CAR-T 因植入效果不佳且持久性不足，導致整個領域的發展一度深陷「絕望之谷（Trough of disillusionment）」⁶。直到研究人員將 4-1BB 共刺激結構域融合至 CAR 結構中（第二代 CAR）才成功締造突破性進展。2010 年接受治療的首位成人慢性淋巴性白血病（CLL）患者 Bill Ludwig，以及 2012 年首位接受治療的兒童急性淋巴性白血病（ALL）患者 Emily Whitehead，均在接受治療後達到完全緩解。雖然前者於 2021 年初因感染新冠肺炎不幸身故，但直至他離世前癌症也沒有再復發；後者至今更已維持「無癌狀態」長達 14 年，平安長大成為一位亭亭玉立的 21 歲女生。

瓊教授特別提到，Emily 在接受 CAR-T 治療期間曾遭遇嚴重的細胞激素釋放症候群（CRS），一度命懸一線，醫療團隊在化驗後發現其體內 IL-6 異常飆高。在機緣巧合下，他想起了自己患有兒童特發性關節炎（Juvenile idiopathic arthritis）的女兒，於是向醫院申請使用由日本免疫學家岸本忠三（Tadamitsu Kishimoto）⁷及其團隊發明、用於治療關節炎的 IL-6 抑制劑 Tocilizumab。沒想到在用藥後短短數小時內，Emily 的病情果真穩定下來，最終安然脫險。這項發現不僅挽救了 Emily 的性命，更確立了現今全球 CAR-T 治療因應「免疫風暴」的標準處置流程⁸。

為解決現行 CAR-T 療法易發生抗原流失與細胞耗竭的問題，瓊教授團隊正積極打造「裝甲型」CAR-T 細胞（Armored CAR-T）。此類經基因工程升級的新一代 CAR-T 除了鎖定腫瘤細胞表面的受體外，還被賦予分泌免疫調節因子與細胞激素等分子的能力，用以對抗棘手的腫瘤微環境。舉例來說，他們開發出可分泌介白素-18（IL-18）的新型雙特異性 CAR-T（huCART19-18），將 T 細胞改造為能精準施藥的「行動藥局（Pharmacyte）」。第 1 期臨床試驗結果顯示，即使是過去接受過抗 CD19 CAR-T 治療後仍復發或屬難治性的淋巴瘤患者，僅需輸入極低劑量（低至 300 萬顆細胞）的 huCART19-18，便能達到完全或部分緩解。此外，針對膠質母細胞瘤與胰臟癌等治療瓶頸極高的實體腫瘤，研究團隊亦透過雙靶點（EGFR/IL13Rα2）設計及腦室內注射等局部給藥途徑，嘗試突破腫瘤微環境的物理與化學屏障。

呼應薩德蘭教授的觀點，瓊教授也指出 CAR-T 療法的應用正逐步跨越腫瘤適應症，拓展至其他疾病領域。他在演講的尾聲也分享了三項令人鼓舞的最新進展：

1. 體內直接編程（In vivo CAR-T）：為突破傳統體外細胞製造流程步驟繁複且成本高昂的限制，團隊採用 mRNA 脂質奈米顆粒（LNP）技術，成功於體內直接誘導產生 CAR-T 細胞，用於治療心臟纖維化，開創出具備現成可用（off-the-shelf）優勢的創新治療平台；
2. 重置自體免疫系統：在全身性紅斑性狼瘡（SLE）等嚴重自體免疫疾病中，CAR-T 療法能產生免疫重置（Immune reset）的驚人效果，疾病緩解率可達 90% 以上；
3. 克服器官移植排斥：最新研究採用雙靶點（CD19/BCMA）CAR-T 清除致敏抗體，成功協助原先因強烈排斥反應而無法接受手術的患者順利完成腎臟移植。

從早期的 HIV 試驗到治癒血癌，再到如今修復心臟與重置自體免疫，CAR-T 細胞的研發之旅無疑是充分體現了免疫工程為人類醫療帶來革新的巨大潛力。

與大師對談：直面 AI 浪潮、經費挑戰與高昂藥價

在生技醫藥獎專場演講結束後舉行的記者會上，薩德蘭與瓊兩位教授親臨現場，回應包括基因線上及中央社等媒體的現場提問，並分享了對生醫產業未來發展的宏觀洞見。

AI 科技將如何形塑細胞療法的未來？ 

針對人工智慧（AI）與機器學習在細胞免疫療法中的角色，薩德蘭認為，雖然目前 AI 尚未對該領域產生重大影響，但在不久將來將在兩大方面發揮關鍵作用。首先是蛋白質折疊與結構預測，這將有助研究人員設計針對獨特抗原的新型受體（如 CAR）；其次是「腫瘤微環境分析」，藉由 AI 分析海量的轉錄體與蛋白質體數據，能讓科學界更深入了解細胞間的互動，進而協助制定突破腫瘤微環境障礙的策略。

瓊則大膽預測，未來 5 到 10 年內，AI 將能預測個別患者對癌症與免疫療法的特定反應。他提到目前學界正探討數位孿生（Digital twins）的概念，儘管目前仍處於理論階段，但日後若能落地應用，研究團隊將有機會運用數位模擬預先評估臨床試驗結果，提升收案及執行效率。

此外，為攻克實體腫瘤微環境的障礙，兩位得獎人一致看好將細胞療法與免疫檢查點抑制劑（例如 PD-1/PD-L1 抗體）搭配使用的發展潛力。除了聯合療法之外，未來甚至可運用基因編輯技術直接於 T 細胞中剔除這些「代謝檢查點」基因，讓治療用的細胞能抵抗腫瘤造成的毒性代謝環境。

科研經費削減：錯失顛覆性創新的隱憂 

面對近期美國川普政府大幅削減聯邦政府科研經費的狀況，兩位學者均深感憂慮。瓊警告，刪減預算不僅會使大量研究計畫因資金斷鏈而無法執行，更將導致許多年輕科學家面臨職涯困境或流失到產業界，長遠而言恐嚴重拖慢研究進展。另一方面，簽證政策緊縮使跨國學術交流受阻，很可能對高度依賴跨國合作的科研領域造成沉重打擊。

薩德蘭則特別關注學術界研究獨立性的問題。以美國為例，目前超過一半的研究經費來自製藥產業，而產業界傾向投資低風險、漸進式與補強型的研究。然而，真正能帶來典範轉移的項目（包括 CAR-T）往往始於學術機構的高風險基礎科學研究。因此，若要持續推動醫療科學技術的顛覆性創新，就必須設法確保大學與學術研究中心能繼續享有穩定且充足的財政支持。

破解 40 萬美元的天價：回歸科學本質與開源合作 

談到 CAR-T 療法單劑定價高達 40 萬美元的爭議，薩德蘭首先澄清了一個常見迷思：製造一個 FDA 核准的 CAR-T 細胞的成本大約只占其售價約 10%。其餘高達 90% 的款項多用於支付研發過程中多次失敗試驗的累積成本、專利授權費用，以及高昂的行銷與媒體廣告開銷。加上 CAR-T 療法具備「單次注射即可能根治」的特性，無法像慢性病藥物般將費用隨時間分攤，這對既有的醫療保險支付機制帶來了前所未有的挑戰。

薩德蘭強調，產品定價並非科學家所能掌控，他們能做的就是致力開發更安全、所需劑量更小、起效更快的下一代 CAR-T 細胞，甚至探索在病患體內直接生成的技術，省卻在實驗室培養細胞的繁瑣步驟，從源頭降低製造門檻。瓊則呼籲，除了各家機構或企業專有的研究外，醫學界也需要更多開源（Open source）的技術分享與合作，以減少商業利潤的過度疊加，讓這項革命性的「活藥物」能真正普及，拯救全球更多亟需幫助的病患。